研究背景

家族性高胆固醇血症（FH）是一种因基因突变，如LDLR基因，导致的遗传性疾病。患者自出生起便接触到极高水平的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），这使得他们面临早发的动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险。然而，仅依靠LDL-C难以有效区分FH患者与普通高胆固醇血症（HC）个体。同时，FH的临床诊断依赖遗传检测和荷兰脂质临床网络评分（DLCNS），但由于遗传检测的普及率较低，且DLCNS在一些特定患者（如LDL-C为190-220 mg/dL者）中存在漏诊的风险，因此亟待开发一种更高效的辅助生物标志物。

在本研究中，FH患者中分为遗传确诊（genFH，n=114）和临床诊断（clinfH，n=22），这些患者均来自意大利、俄罗斯等地的脂质门诊。对照组则包括健康人群（n=586）和普通高胆固醇血症患者（HC，n=55）。

Olink蛋白组学在筛选关键生物标志物方面发挥了重要作用，研究发现FGF-5在FH患者中的NPX值与对照组相比差异超过2倍（log2FC1，P<0.0001），ROC曲线的AUC达0.99。通过验证机器学习模型，我们确认FGF-5是主要预测因子（重要性评分最高），并排除了其他蛋白质的影响，如BMP-6和CASP-8。此外，在独立的意大利、俄罗斯和荷兰队列中，FGF-5的表达趋势一致，显示出良好的跨队列一致性，为后续的ELISA验证奠定了基础。

亮点结果

在高胆固醇血症患者组（genFH）与对照组比较中，FGF-5在FH患者中的血浆水平显著升高，genFH组的FGF-5（NPX值）是对照组的近2倍（log2倍数变化1，P<0.0001），ROC曲线下面积（AUC）达0.999（95% CI: 0.989-1.000），特异性与敏感性几乎完美。同时，独立验证队列（俄罗斯）的结果也一致（AUC=1.000）。即使在匹配LDL-C的genFH与HC患者中，FGF-5仍然表现出显著的区分能力（AUC=0.969）。

机器学习模型还识别出其他差异蛋白，如BMP-6、CASP-8和OPN，但FGF-5在所有队列中均表现出显著性，且为模型中最具重要性的蛋白。

生物学意义与机制探讨

FGF-5可能参与调控细胞增殖和分化，与FGFR受体结合后激活MAPK、Ras等信号通路，这些机制可能与FH患者的白细胞端粒缩短和心血管重塑有关。在临床应用方面，该方法能够弥补DLCNS的不足，FGF-5有助于识别LDL-C中度升高但DLCNS评分较低的FH患者。另外，在资源有限的地区，FGF-5检测可以作为FH筛查的首选工具。

写在最后

本研究通过Olink血浆蛋白组学和机器学习方法，发现FGF-5作为一种前景可期的FH诊断生物标志物。FGF-5可以有效地区分FH患者（包括基因证实和临床诊断的病例）与HC个体，为FH的早期诊断和管理提供新的思路。未来的研究需要进一步验证FGF-5的临床应用价值，开发多标志物联合评分（如FGF-5+炎症蛋白），提升诊断效能；探索FGF-5在FH心血管并发症中的病理机制；推动FGF-5检测的临床转化，以弥补遗传检测的不足。然而，本研究也存在一定的局限性，如样本量较小，需要在更大规模的队列中进行验证；并且，本研究主要针对高加索人群，需拓展至其他种族群体。FGF-5在FH中的具体作用机制也尚待进一步研究。

在此研究中，我们以尊龙凯时人生就博为支持，加速了对FH的理解，并为相关临床研究与诊断提供了新的方向。