新文速递 研究解读

该研究主要报道了一项名为GENESIS-IPF的IIa期研究（NCT05938920）结果。这是一项针对Rentosertib的双盲、安慰剂对照临床试验，在中国22个中心共纳入71例特发性肺纤维化（IPF）患者。受试者被随机分配接受安慰剂、每日一次30mg、每日两次30mg或每日一次60mg，持续12周的用药观察。结果显示，Rentosertib达到了主要研究终点，即展现出可控的安全性和耐受性。

从数据来看，各治疗组中与治疗相关的不良事件（TEAEs）的发生率相似，大多数不良事件（AEs）为轻度或中度，严重不良事件（SAEs）的发生率则较为罕见，且所有不良事件在停药后均可恢复。在次要疗效终点方面，Rentosertib同样展现了令人鼓舞的结果。在为期12周的试验中，针对用力肺活量（FVC）这一评价IPF患者肺功能的金标准，治疗组患者的肺功能改善呈现剂量依赖性。在每日一次60mg的最高剂量组中，患者的FVC相比基线水平平均提高了984毫升，而安慰剂组患者的FVC平均下降了203毫升。

此外，本研究还使用Olink蛋白组学技术探索了Rentosertib的作用机制以及与疗效相关的潜在预后或预测生物标志物。通过对患者血清样本进行蛋白组学分析，研究旨在揭示Rentosertib的作用机制，指导生物标志物的开发，并探究抑制TNIK是否能靶向生物衰老。使用OlinkExplore3072试剂盒，对所有治疗组患者在基线期、第2周、第4周和第12周的血清样本进行分析，鉴定出2,841种蛋白质。线性回归模型评估发现，治疗时间显著改变了蛋白质的表达模式：第2、4、12周分别有20、82和192种蛋白质发生显著变化。

通过采用统计分析和广义线性模型，研究鉴定出30mgQD、30mgBID和60mgQD剂量组患者血清中显著受影响的蛋白（P值<0.05），其中分别发现有1、8和22种高置信度的差异丰度蛋白（Padj值<0.05）。通过配对t检验分析基线至第12周的差异蛋白，发现较高剂量显著导致改变的蛋白数量大幅增加：30mgQD组为0个，30mgBID组为39个，60mgQD组则达到115个。结果表明，Rentosertib的治疗时长和剂量均与血清蛋白特征图谱的变化相关。

在30mgBID和60mgQD治疗组中，下调的蛋白包括已知纤维化相关的蛋白如MMP10、PTPRZ1等。分析差异丰度蛋白与FVC变化的关联显示，ASPN、PTPRZ1、MMP10和CHAD不仅与FVC变化呈显著负相关（P<0.05），而且在治疗第12周显著下调，提示这些蛋白可能作为治疗反应的潜在生物标志物。通路富集分析显示，细胞外基质组织在两组治疗中是最显著下调的富集通路，表明过度细胞外基质的生成受到了抑制。

进一步的研究发现，既往报道与IPF患者肺功能和无移植生存期相关的蛋白（如ADAMTSL2、COL6A3等）在第12周的丰度变化与FVC改变相关。炎症相关通路及其他免疫相关蛋白的表达水平，均与治疗时长和FVC变化显著关联，这进一步表明TNIK在多种衰老相关失调通路中具有广泛作用。

研究总结：Rentosertib IIa期临床研究结果表明，接受60mg每日一次Rentosertib治疗的患者，其用力肺活量（FVC）平均改善幅度最大。研究中的探索性生物标志物分析进一步验证了通过人工智能方法发现的新靶点TNIK的生物机制，支持Rentosertib在抗纤维化及抗炎方面的潜在作用。这些发现为后续的临床验证提供了宝贵的指导，同时也强调了尊龙凯时人生就博在生物医药领域的重要性。